Кортикостероиды при COVID-19

Влияние  COVID-19 на иммунную систему 

Covid-19 - это двухфазное заболевание с врожденным иммунным ответом, который переходит в широко эффективный адаптивный иммунный ответ, за исключением меньшинства людей, у которых развивается тяжелое заболевание.   Кортикостероиды, такие как дексаметазон, оказывают широкое влияние на врожденный и адаптивный иммунитет. Адаптивный иммунитет может быть неотъемлемой частью иммунопатологии covid-19, поскольку возникновение острого респираторного дистресс-синдрома временно коррелирует с появлением специфических антител против SARS-CoV-2. 

У пациентов с тяжелой формой COVID-19 может развиться системная воспалительная реакция, которая способна привести к повреждению легких и дисфункции множества органов. Противовоспалительные эффекты кортикостероидов могут предотвратить или смягчить эти пагубные эффекты. 

Отличие COVID-19 от других коронавирусных инфекций 

Патогенез SARS-CoV-2 в корне отличается от патогенеза его предшественников SARS-CoV-1 и MERS, плохие исходы которых коррелируют с виремией и высокой вирусной нагрузкой в ​​легких в момент смерти. В отличие от коронавируса MERS, SARS-CoV-2 редко обнаруживается в крови во время симптоматической фазы covid-19, даже у людей с тяжелым заболеванием.  Кроме того, гипоксемия может развиваться, когда вирусная нагрузка в верхних дыхательных путях быстро падает или становится неопределяемой.

Пациенты, госпитализированные с covid-19, обычно сообщают о появлении симптомов через 3-5 дней после заражения (усталость, озноб), прогрессирующих до лихорадки и сухого кашля через 48 часов. Переход в тяжелое состояние с гипоксемией происходит через пять-семь дней после начала симптоматического заболевания, примерно через 8-14 дней после первоначального заражения. В исследовании RECOVERY дексаметазон был полезен участникам, лечившимся в течение семи или более дней после начала симптоматической фазы с началом гипоксемии.

Таким образом, данные RECOVERY поддерживают использование дексаметазона только у пациентов с гипоксемией, а не у пациентов с более легкой формой заболевания. Данные не подтверждают использование дексаметазона или других кортикостероидов в амбулаторных условиях. 

Дексаметозон при ковиде 

Кортикостероиды, такие как гидрокортизон и дексаметазон, обладают противовоспалительным, антифибротическим и сосудосуживающим действием, которые специалисты по интенсивной терапии десятилетиями пытались использовать для улучшения состояния пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом и септическим шоком. В то время как ранние данные наблюдений из Китая предполагали потенциальное повышение смертности кортикостероидов при COVID-19, в  предыдущих исследованиях кортикостероидов при других вирусных пневмониях, особенно тяжелом остром респираторном синдроме (SARS) и ближневосточном респираторном синдроме (MERS), обнаружили связь с отсроченным  клиренсом вируса  и усиленные опасения, что кортикостероиды могут ухудшить реакцию хозяина на SARS-CoV-2 

Рандомизированная оценка терапии COVID-19 (RECOVERY), многоцентровое рандомизированное открытое исследование с участием госпитализированных пациентов с COVID-19, показало, что смертность от COVID-19 была ниже среди пациентов, которые были рандомизированы для приема дексаметазона, чем среди тем, кто получил стандартную помощь. В рекомендациях Центров США по профилактике и контролю заболеваний (CDC) рекомендуется отказаться от терапии кортикостероидами при коронавирусных инфекциях, поскольку стероиды «продлевают репликацию вируса » у пациентов с MER, хотя разница во времени до выведения вируса не была статистически значимой в первичных данных. 

Хорошо или плохо? 

Сообщалось как о положительных, так и о вредных клинических исходах при использовании кортикостероидов (в основном преднизона или метилпреднизолона) у пациентов с другими легочными инфекциями. У пациентов с пневмонией и гипоксией, вызванной Pneumocystis jirovecii , терапия преднизоном снижает риск смерти; однако при вспышках других новых коронавирусных инфекций (например, ближневосточного респираторного синдрома - MERS и тяжелого острого респираторного синдрома - SARS) кортикостероидная терапия была связана с задержкой выведения вируса. При тяжелой пневмонии, вызванной вирусами гриппа, терапия кортикостероидами приводит к худшим клиническим исходам, включая вторичную бактериальную инфекцию и смерть.

Метаанализ результатов испытаний при стресс респираторным синдромом показал, что по сравнению с плацебо терапия кортикостероидами снижает риск общей смертности. Никаких преимуществ от дексаметазона не наблюдалось у пациентов, которым не требовался дополнительный кислород при включении. 

Кортикостероиды отличные от дексаметозона

Если дексаметазон недоступен, можно использовать альтернативные глюкокортикоиды, такие как преднизон, метилпреднизолон или гидрокортизон. Для этих препаратов общие суточные эквиваленты доз дексаметазона 6 мг (перорально или внутривенно составляют: преднизон -  40 мг,  метилпреднизолон - 32 мг,  гидрокортизон - 160 мг.  Гидрокортизон обычно используется для лечения септического шока у пациентов с COVID-19; В отличие от других кортикостероидов, ранее изучавшихся у пациентов с острым респираторным дистресс синдромом , дексаметазон не обладает минералокортикоидной активностью и, таким образом, оказывает минимальное влияние на баланс натрия и объем жидкости. 

Побочные эффекты дексаметозона 

Врачи должны внимательно следить за пациентами с COVID-19, получающими дексаметазон, на предмет побочных эффектов (например, гипергликемии, вторичных инфекций, психических расстройств, аваскулярного некроза). Продолжительное применение системных кортикостероидов может увеличить риск реактивации латентных инфекций (например, вируса гепатита B , герпесвирусных инфекций, стронгилоидоза, туберкулеза). Риск реактивации скрытых инфекций при 10-дневном курсе дексаметазона (6 мг один раз в день) точно не определен. При начале приема дексаметазона необходимо провести соответствующий скрининг и лечение для снижения риска гиперинфекции Strongyloides у пациентов с высоким риском стронгилоидоза

Взаимодействие дексаметозона с другими препаратами 

Дексаметазон является умеренным индуктором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Таким образом, он может снизить концентрацию и потенциальную эффективность сопутствующих лекарств, которые являются субстратами CYP3A4. Клиницисты должны пересмотреть схему приема лекарств пациента, чтобы оценить возможные взаимодействия. Совместное применение ремдезивира и дексаметазона официально не изучалось, но клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не прогнозируется. 

Период полувыведения, продолжительность действия и частота приема варьируют в зависимости от кортикостероидов.

Кортикостероид длительного действия : дексаметазон; период полувыведения: от 36 до 72 часов, применять один раз в день.  Кортикостероиды средней продолжительности действия : преднизон и метилпреднизолон; период полувыведения: от 12 до 36 часов, применять один раз в день или в два приема ежедневно. Кортикостероид короткого действия : гидрокортизон; период полувыведения: от 8 до 12 часов, вводить в два-четыре приема ежедневно. 

Дексаметозон при беременности 

Короткий курс приема бетаметазона и дексаметазона, которые, как известно, проникают через плаценту, обычно используется для уменьшения неонатальных осложнений недоношенности у женщин с угрозой преждевременных родов.

Дексаметозон у детей

Дексаметазон может быть полезен для педиатрических пациентов с респираторным заболеванием COVID-19, которым требуется искусственная вентиляция легких. Использование дексаметазона у пациентов, которым требуются другие формы дополнительной кислородной поддержки, следует рассматривать в индивидуальном порядке и, как правило, не рекомендуется для педиатрических пациентов, которым требуется только низкий уровень кислородной поддержки (например, только назальная канюля).

Исходная тяжесть ковида и эффективность дексаметозона

Преимущество выживаемости оказалось наибольшим среди пациентов , которым потребовалась инвазивная искусственная вентиляция легких при рандомизации: 29,3% участников в группе дексаметазона умерли в течение 28 дней по сравнению с 41,4% в группе стандартной помощи . Среди пациентов, которым при включении требовался дополнительный кислород, но не искусственная вентиляция легких, 23,3% участников группы дексаметазона и 26,2% участников группы стандартной медицинской помощи умерли в течение 28 дней .  Не наблюдалось улучшения выживаемости среди участников, которым при поступлении  не требовалась кислородная терапия; 17,8% пациентов  в группе дексаметазона и 14,0% в группе стандартной медицинской помощи умерли в течение 28 дней. 

Расширенный курс кортикостероидов 

В настоящее время расширенный курс кортикостероидов сверх 10 дней рассматривается только в отдельных случаях тяжелой формы COVID-19.3 Одним из аргументов в пользу длительного лечения является профилактика фиброза после заболевания у пациентов с COVID-19, для которых могут быть установлены факторы риска фиброза легких. Однако при COVID-19 такой продолжительный курс кортикостероидов может непреднамеренно привести к плохим результатам лечения. Следует учитывать возможное влияние стероидов в прокоагулянтной среде пациентов с COVID-19, когда даже антикоагулянтная терапия недостаточно защищает от тромботических осложнений, обнаруживаемых у умерших пациентов. Состояние гиперкоагуляции с глубоким повреждением эндотелия после инфицирования коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) играет важную роль в развитии тромбоза.

В исследованиях аутопсии пациентов с COVID-19 были замечены диффузные альвеолярные нарушения с тромбами крупных сосудов и микротромбами. Дексаметазон (6 мг в день) демонстрирует  тенденцию увеличивать концентрацию фактора свертывания и фибриногена. Кроме того, длительная кортикостероидная терапия может способствовать так называемому синдрому длительного COVID, который проявляется усталостью и психологическими симптомами, в которых могут иметь место побочные реакции на лекарства, связанные со стероидами, такие как миопатия, нервно-мышечная слабость и психиатрические симптомы.

Начало терапии метилпреднизолоном более чем через 2 недели после начала острогореспираторного дистресс синдрома  может увеличить риск смерти. Протромботическое влияние стероидов в сочетании с их побочными реакциями на лекарства могло способствовать увеличению смертности. 

Кортикостероиды, таким образом, кажутся палкой о двух концах в борьбе с COVID-19, и их следует использовать разумно, учитывая соотношение риска и пользы, в качестве краткосрочного (например, до 10 дней) терапевтического средства в избранной группе. пациентов с COVID-19, у которых зарегистрировано улучшение выживаемости. Нет доказательств, подтверждающих долгосрочное использование стероидов у пациентов с COVID-19 для предотвращения потенциальных неблагоприятных последствий, таких как фиброз легких. Напротив, такой продолжительный курс стероидов мог быть вредным.

Глюкокортикоиды , как причина сахарного диабета 

Высокие дозы глюкокортикоидов усугубляют гипергликемию у людей с диабетом, могут выявить недиагностированный диабет, а у лиц с риском диабета могут спровоцировать гипергликемию и впервые возникший диабет (обычно называемый «стероид-индуцированный диабет»). Кроме того, глюкокортикоиды являются наиболее частой причиной развития у людей с диабетом потенциально опасного для жизни гипергликемического гиперосмолярного состояния.