Новые подходы к лечению психических расстройств

В поисках утраченного времени

Первоначальный путь поиска лекарств в психиатрии был случайным и отчасти интуитивным. Почти все психотропные агенты были обнаружены случайно, их механизмы действия подверглись обратной инженерии, и были разработаны новые препараты, которые в некоторых случаях были улучшены по сравнению с исходными. Литий, антипсихотические средства и антидепрессанты попадают в этот класс. Действительно, большая часть наших знаний в области нейробиологии неврологических  и психических расстройств основана на этом процессе. Вспомним  дофаминовую теорию шизофрении и моноаминовую теорию антидепрессантов. 

Дорога в никуда 

К сожалению, вознаграждение, получаемое на этом пути, похоже, уменьшается. По крайней мере, часть проблемы возникает из-за того факта, что эти психотропные препараты  использовались для подтверждения концепции на животных моделях психических  расстройств, и эти модели в циклической манере, кажется, отражают профиль исходных агентов и имеют сомнительную ценность , если с помощью их  обнаруженить новые лекарства

Какое должно быть лечение психических расстройств?

Прежде чем применять микроскоп для открытий , всегда разумно сначала использовать широкоугольный объектив. При психических расстройствах, как и в большинстве случаев медицины, для людей с расстройствами наиболее важны три вещи: доступность эффективных методов лечения этих расстройств, безопасность лечения  и способность предотвратить рецидивы расстройства в будущем.  Сегодня методы лечения большинства психических расстройств ограничены с точки зрения их эффективности и переносимости. Однако , по большому счету , следует признать, что сегодня открытие лекарств для лечения психических расстройств, таких как шизофрения, биполярное расстройство, депрессия и распространенные формы аутизма, практически остановлено.

Что делать?

Как нам выбраться из сложившейся ситуации с поиском новых лекарств для лечения психических расстройств ? Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо взглянуть на пути к открытию лекарств и критически проанализировать, какие из них являются плодотворными путями к открытию лекарств и какие новые возможности перед нами открыты.

Назад в будущее

Тем не менее, как тщательное клиническое обследование, так и другие  исследования неожиданных преимуществ препаратов , используемых по другим показаниям, остаются ценными путями для открытия лекарств, несмотря на отсутствие в них первичного, казалось бы явного патогенетически  обоснованного процесса. 

Диабет и депрессия  ( антидепрессивные эффекты препаратов против диабета) 

В этом контексте в статье Wahlqvist et al., в которой использовалось ретроспективное исследование случай-контроль данных из базы данных Тайваньского национального медицинского страхования для того , чтобы выяснить, были ли у людей, принимающих сульфонилмочевину и / или метформин эпизоды депрессии, заслуживает внимания. Авторы сообщили, что пациенты с диабетом, принимающие сульфонилмочевину или метформин, имели более низкую частоту депрессии, чем люди, не принимавшие эти антидиабетические средства. Это не совсем неожиданно. Есть опубликованные данные, свидетельствующие о том, что пиоглитазон, пероральный антидиабетический агент, также обладает антидепрессивными свойствами.

Авторы этого исследования пиоглитазона выдвинули гипотезу о том, что это средство обладает противовоспалительными свойствами, что остается правдоподобным объяснением его профиля эффективности. Общие пути между депрессией и диабетом показали ряд исследований, которые предполагают, что депрессия и диабет являются факторами риска друг для друга. 

Диабет и нейродегенеративные расстройства

Примечательно, что пероральные гипогликемические агенты могут оказывать защитное действие против других нейропсихиатрических расстройств, включая деменцию и болезнь Паркинсона. 

N - ацетилцистеин 

Еще один многообещающий путь открытия новых лекарств для нейропсихиатрических расстройств - нацеливание на биомаркеры, которые, как известно, не регулируются при этих расстройствах. Наиболее многообещающими из них являются воспалительный и окислительный пути. В качестве примера этого подхода показано, что N-ацетилцистеин, предшественник глутатиона, основного стабилизатора  окислительно-восстановительного потенциала мозга, эффективен при широком спектре нейропсихиатрических расстройств, включая шизофрению, биполярное расстройство, аутизм и зависимости. 

Против воспаления и избыточного веса 

Изучение использования агентов с противовоспалительными свойствами также было плодотворным, поскольку такие разнообразные агенты, как статины, аспирин, целекоксиб и пиоглитазон, показали многообещающие результаты. 

Генетика нам в помощь

Перспективы генетики значительны из-за отсутствия знаний о  патогенезе  почти всех психических расстройств и, следовательно, отсутствия и рациональных мишеней для поиска лекарств для таких расстройств.

Здесь появился ряд многообещающих кандидатов - мишеней , включая белки кальциевых каналов CACNA1 (кальциевый канал, потенциалозависимый, T-тип, альфа-1) и IKCNH2 (потенциал-зависимый канал калия, подсемейство H (eag- родственный), член 2), вазоактивный кишечный пептид 2, DISC1 (нарушен при шизофрении 1) и анкирин-3. Тем не менее здесь необходимо сделать несколько предостережений. Очень немногие из интересующих нас генов связаны с традиционными мишенями нейротрансмиттеров, источником большинства современных психотропных препаратов

От классификаций и ярлыков в психиатрии один вред

В контексте открытия лекарств уместно сказать о диагнозе. Современные диагностические классификации в психиатрии полностью основаны на феноменологии. Ни в какой другой области медицины феноменология не отслеживает патологию. Существует множество причин каждого симптома и каждого заболевания, которые можно выразить головокружительным набором, казалось бы, несвязанной феноменологии. Подчеркивая ограничения нашей текущей классификации, биомаркеры, включая когнитивные функции, нейровизуализацию, воспаление, окислительный стресс и нейротропины, не демонстрируют абсолютно никакого уважения к текущим классификациям, и мы не можем требовать того, чтобы  они уважали эти классификации ,и должны им следовать.

В этом отношении использование традиционных диагностических категорий для открытия лекарств - это скорее бесцельное моргание, чем пристальный  взгляд исследователя , и поэтому необходимо искать подходы, которые избегают существующих классификаций. Странный парадокс заключается в том, что с трудом достигнутые улучшения в предоставлении услуг, ( я не говорю здесь о набившей оскоме деинституциализации )  диагностике и доступе к лечению могут препятствовать открытию новых методов лечения.Например, в клинических исследованиях антидепрессантов различия между препаратами и плацебо сокращались примерно на два пункта в год в течение последних четырех или пяти десятилетий. Действительно, фармкомпаниям становится все труднее продемонстрировать эффективность даже известных антидепрессантов.

Маловероятно, что это полностью связано с нашей неспособностью открыть полезные препараты ; гораздо более вероятно, что на нас сильно повлияет артефакт процесса, использованного при проведении клинических испытаний. 

Первые радости, поздние слезы  

Пятьдесят лет назад, когда начались первые исследования, основной группой исследования были тяжелобольные люди, которые ранее не подвергались лечению. Следовательно, требовались лишь небольшие исследования, чтобы показать большие клинические эффекты. С тех пор  два параллельных процесса делали свое дело . Во-первых, диагностические категории классификаций используются для групп населения со все более легкой степенью тяжести, что ведет к росту предполагаемой распространенности, но к ослаблению «эндогенных» или биологических факторов. Во-вторых, фильтры услуг оказывают сильное влияние на исследуемые группы.

Существуют четкие пути оказания клинической помощи людям с депрессией, например, которые, вероятно, будут обращаться за лечением в учреждения первичной медико-санитарной помощи, которые в последнее время значительно повысили квалификацию, впрочем, как и неврологи , в  отличие от психиатров. 

Психиатрия на задворках империи медицины  (вместо послесловия) 

Спадающая волна инфекционных расстройств ( к сожалению , появляются новые , типа коронавирусных инфекций) , травм и многих серьезных заболеваний, являющаяся результатом улучшения общих медицинских профилактических, диагностических и лечебных стратегий, делает психические расстройства основным бременем инвалидности в развитых странах. Необходимость открытия новых методов лечения очевидна не только из-за вышеупомянутых проблем, но и из-за ограничений существующих методов лечения.

Ясно, что нам нужно выйти за рамки высокопроизводительного скрининга соединений, нацеленного на исторические цели; нам нужно исследовать принципиально разные пути к открытию лекарств, такие как генетика. Однако, как уже отмечалось, это сценарий с высоким риском, очень малой вероятностью, хотя и высокой доходностью.