Новые нейролептики со старыми проблемами

Скромные результаты или их отсутствие?      

Фармацевтические компании уверяют нас в том, что  новые нейролептики, и в частности,  второго поколения способны уменьшить когнитивные нарушения (память, внимание и мышление); однако последние крупные клинические испытания показывают лишь скромные когнитивные преимущества по сравнению с классическими нейролептиками (антипсихотиками первого поколения).

Нарушения мышления, памяти и внимания при шизофрении

Представители клинической нейропсихологии, многие исследования документально подтвердили умеренные или выраженные нарушения широкого спектра когнитивных способностей у больных шизофренией. Не только когнитивные нарушения присутствуют во время продромальной фазы , дебюта и во время первого эпизода психоза ( манифестация ) , они также переносятся с минимальными изменениями в первые годы после начала болезни и связаны с длительной функциональной инвалидностью при шизофрении, отсутствием работы , полноценной семейной жизнью и социальной активностью больного. Когнитивный дефицит - лучший из предикторов функциональной инвалидности при шизофрении.

Они были первыми 

Все классические нейролептики (FGA)  обладают выраженными эффектами антагонизма к рецепторам дофамина D2. Помимо отрицательного воздействия на двигательную систему, блокада D2 может оказывать отрицательное воздействие и на когнитивные навыки более высокого уровня. Первые  представители этого класса нейролептиков , называемые препаратами  низкой активности, такие как хлорпромазин ( аминазин) , также обладают высоким сродством к гистаминовым рецепторам H1, мускариновым рецепторам M1 и α-адренергическим рецепторам NEα1. Этот общий фармакодинамический профиль агентов с низкой активностью может привести к когнитивному дефициту, седативному эффекту и антихолинергическим эффектам. 

Нейролептики второго поколения 

Антипсихотические препараты второго поколения, иногда называемые «атипичными» антипсихотиками, имеют меньший риск экстрапирамидных побочных эффектов и поздней дискинезии, чем их аналоги первого поколения. Этот класс препаратов включает  клозапин, илоперидон, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон и зипразидон, арипипразол и др. Общей характеристикой этих препаратов является выраженный антагонизм к серотонину 5HT2A в сочетании с антагонизмом к D2. Помимо общих черт в блокаде рецепторов 5HT2A и D2, каждое лекарство этого класса нейролептиков  имеет уникальный профиль связывания  гистаминовых, мускариновых, α- и серотониновых рецепторов, что может привести к частично , разным  и перекрывающимся профилям побочных эффектов. В первых отчетах  отмечалось, что клозапин уменьшает негативные симптомы и улучшает оценку когнитивного дефицита.

Антипсихотики второго поколения часто превосходили свои аналоги первого поколения в устранении или ослаблении вызванного фенциклидином или метамфетамином дефицита обратного обучения, условного обучения, внимания, пространственной памяти, пространственного обучения и долгосрочного потенцирования у грызунов и приматов. У грызунов нейропатологические изменения в гиппокампе, вызванные стрессом или нейротоксинами, связаны с нарушениями пространственного обучения и пространственной памяти также ослаблялись SGA. 

Механизм действия клозапина

Для клозапина ( азалептина ) положительные эффекты при шизофрении были приписаны увеличению синаптической пластичности в путях гиппокампа-префронтальной области за счет воздействия на рецепторы D1 , нормализованного оборота дофамина в дорсолатеральной префронтальной коре  и модуляции мускариновой и глутаматергической нейротрансмиссии. 

Реклама атипичных антипсихотиков 

В дополнение к сопоставимому, если не превосходному, контролю положительных симптомов с меньшим количеством экстрапирамидных симптомов и меньшим риском поздней дискинезии, SGA считались обещанием значимых преимуществ для пациентов с шизофренией с точки зрения качества жизни и повседневного функционирования за счет когнитивных улучшений. В нескольких исследованиях сообщалось об улучшении когнитивных функций при повторном тестировании после перехода с нейролептиков первого поколения (FGA)  на SGA. Однако, слишком часто отчеты об исследованиях подробно описывали схемы приема антипсихотических препаратов, но не полностью сообщали о других лекарствах, которые получали пациенты. Во многих исследованиях нетривиальному количеству пациентов назначались дополнительные антихолинергические препараты для устранения побочных эффектов экстрапирамидной системы, а побочные эффекты антихолинергических средств на когнитивные функции хорошо известны. 

Суровая правда жизни 

Более позние исследования сравнивающие FGA и SGA, показали, что  общий размер эффекта разницы между SGA и FGA в конце исследования. был относительно небольшим. Внутригрупповой анализ SGA показал несколько большую величину эффекта (от 0,17 до 0,46) для пре- и посткогнитивных эффектов лечения (размеры эффекта внутри группы не исследовались для FGA). Правда , в случае лечения более высокими дозами FGA очевидные преимущества нейролептиков второго поколения (SGA) , наблюдаемые как в исследованиях с переключением, так и в исследованиях с улучшенным дизайном, интерпретировались  как побочный продукт неблагоприятных когнитивных эффектов высоких доз FGA. Более высокая дозировка FGA может привести к более высокому риску нарушения когнитивных и двигательных функций, а также к увеличению использования холинолитиков, что, в свою очередь, может иметь неблагоприятные когнитивные эффекты, особенно на память

Оланзапин показал умеренное преимущество по сравнению с галоперидолом после 12-недельного испытания, поскольку и оланзапин, и низкие дозы галоперидола были связаны со значительным общим повышением результатов когнитивных тестов по сравнению с исходным уровнем, причем некоторые улучшения статистически были больше при использовании оланзапина . Величина начального преимущества оланзапина (ES = 0,36) над галоперидолом (ES = 0,20) в отношении общего когнитивного эффекта составляла примерно одну шестую стандартного отклонения.

Однако, когда оценивались более длительные периоды лечения, когнитивные преимущества оланзапина перестали быть когнитивными, поскольку все группы лечения показали значительное, но схожее увеличение результатов теста через 1 и 2 года лечения. Небольшое преимущество рисперидона второго поколения перед галоперидолом наблюдалось в отношении общей когнитивной способности после 3 месяцев лечения первого эпизода шизофрении. 

Умеренные размеры эффекта, наблюдаемые в плане  большей когнитивной пользы от SGA по сравнению с FGA в ранних открытых исследованиях и исследованиях «смены лекарств», по существу были сокращены вдвое в более поздних, более контролируемых исследованиях.На самом деле , улучшение результатов нейропсихологического повторного тестирования после лечения SGA не больше, чем улучшение, наблюдаемое у здоровых людей в контрольной группе, повторно протестированных в течение аналогичных интервалов времени.

Все это поднимает отрезвляющие вопросы о том, есть ли какое-либо существенное и клинически значимое улучшение когнитивных функций, связанное с новыми нейролептиками второго поколения (SGA).