Дофамин, как модулятор иммунной системы

Нейроиммунотрансмиттер

Дофамин является ключевым нейромедиатором, который вызывает важные эффекты в нервной системе и во многих периферических органах через пять дофаминовых рецепторов (DR): D1R-D5R. Дофамин также вызывает множество прямых и очень мощных эффектов на многие иммунные клетки, экспрессирующие рецепторы дофамина (DR_, в первую очередь Т-клетки и дендритные клетки. Дофамин, как основной нейротрансмиттер, заслуживает повышения до уровня «нейроиммунотрансмиттера» из-за его разнообразного, прямого и мощного воздействия на большинство или даже  все иммунные клетки. Дофамин сам по себе (в оптимальной концентрации ~ 0,1 нМ) реализует множество функций  нормальных Т-клеток человека, находящихся в покое , в том числе адгезию Т-клеток, хемотаксическую миграцию, хоминг, секрецию цитокинов и другие.

Активатор эффекторных Т - клеток

Дофамин сам по себе является мощным активатором эффекторных Т-клеток (Teffs) , находящихся в покое двумя независимыми способами: прямой активацией Teffs и непрямой активацией Teff путем подавления регуляторных T-клеток (Tregs). Таким образом, дофамин активирует эффекторные Т-клетки (Teff) покоя , но подавляет регуляторные Т-клетки (Treg), и оба эффекта в конечном итоге приводят к активации Teff. 

Факты и гипотезы

Заслуживают внимание следующие факты и гипотезы : (1) Т-клетки экспрессируют функциональные дофаминовые рецепторы (DR) D1R-D5R, но их уровень и функция являются динамическими и контекстно-зависимыми, (2) уровни мембранного белка DR не обязательно коррелируют с уровнями мРНК DR. , (3) разные типы / подтипы Т-клеток имеют разные уровни и состав DR и разные ответы на дофамин, (4) аутоиммунные и провоспалительные Т-клетки и Т-клеточный лейкоз / лимфома также экспрессируют функциональные DR, (v) дофамин (~ 10 (-8) M) активирует Teff в состоянии покоя / наивный (CD8 (+) >>> CD4 (+ )), (5) дофамин влияет на дифференцировку Th1 / Th2 / Th17, (6) дофамин ингибирует уже активированные Teff (т.е. Т-клетки, которые уже были активированы антигеном, митогеном, цитокинами анти-CD3 антител или другими молекулами), (7) дофамин подавляет активированные Treg аутокринным / паракринным образом.

Таким образом, дофамин «подавляет супрессоры» и снимает ингибирование, которое они оказывают на Teffs, (8) дофамин влияет на внутриклеточные сигнальные молекулы и каскады в Т-клетках (например, ERK, Lck, Fyn, NF-κB, KLF2), (9) Т-клетки способны продуцировать дофамин (Tregs >>> Teffs), могут высвобождать дофамин, в основном, после активации (антигеном, митогеном, антителами к CD3) 

Рецепторы дофамина, как мишени терапии при рассеянном склерозе и аутоиммунном энцефалите 

Обширные данные о рассеянном склерозе (РС) и экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЕАЕ) показывают дофаминергическую дисрегуляцию Т-клеток при этих заболеваниях: D1-подобные DR снижены у Teff пациентов с рассеянным склерозом , а значит - дофамин не влияет на эти клетки. Напротив, D1-подобные DR увеличиваются в Treg пациентов с рассеянным склерозом , возможно, вызывая функциональное нарушение Treg при этом неврологическом расстройстве. Лечение пациентов с рассеянным склерозом  интерфероном β (IFN-β) увеличивает D1-подобные DR и снижает D2-подобные DRs в Teff, снижает D1-подобные DRs в Treg, и, что наиболее важно, восстанавливает чувствительность Teff пациента к дофамину. 

Агонисты и антагонисты рецепторов дофамина (DR ) обладают некоторыми преимуществами у животных с EAE. В одном клиническом исследовании пациенты с рассеянным склерозом  не получали пользы от бромокриптина, который является D2-подобным агонистом DR. Тем не менее, многочисленные свидетельства, показывающие дофаминергические аномалии в Т-клетках при рассеянном склерозе ( MS) , побуждают тестировать другие аналоги / препараты DR , возможно, в качестве «дополнения» к IFN-β или другим иммуномодулирующим методам лечения MS. Вместе аномалии DR в T-клетках могут вносить вклад в MS, а рецепторы дофамина  в T-клетках могут быть терапевтическими мишенями при MS. Наконец, и в более общем плане:

Препараты

Дофамин, а также несколько дофаминергических молекул / лекарств, которые используются в клинической практике по кардиологическим, неврологическим, психиатрическим  и другим показаниям, не имеющим отношения к иммунологии , оказывают прямое воздействие на Т-клетки человека. Эти дофаминергические препараты включают: дофамин = интропин, L-DOPA, бромокриптин, прамипексол, перголид, галоперидол, пимозид и амантадин. Другие дофаминергические препараты еще не тестировались на их прямое действие на Т-клетки.

Иммунотерапия рака и аутоиммунных заболеваний 

Индуцированная дофамином активация Teff в состоянии покоя и подавление Treg кажутся полезными для здоровья, а также могут использоваться для иммунотерапии рака и инфекционных заболеваний. Независимо от этого подавление DR в аутоиммунных и провоспалительных Т-клетках, а также в злокачественных Т-клетках может быть также полезным. Поалагаю, что эта информация может быть актуальной для иммунологов, неврологов, нейроиммунологов, гематологов, психиатров, психологов и фармакологов.