Глутамат, как модулятор иммунной системы

Глутамат является основным нейротрансмиттером возбуждения нервной системы, где он вызывает множество полезных и важных эффектов. Тем не менее, избыток глутамата, очевидный в калейдоскопе острых и хронических патологий, является абсолютно катастрофическим, поскольку он вызывает эксайтотоксичность и массивную потерю функции мозга.

Как полезные, так и вредные эффекты глутамата опосредуются большим семейством рецепторов глутамата (GluR): ионотропными рецепторами глутамата (iGluR) и метаботропными рецепторами глутамата (mGluR), экспрессируемыми большинством / всеми клетками нервной системы, и также многими ненейральными клетками в различных периферических органах и тканях.

Глутамат, как активатор Т - клеток 

Т-клетки экспрессируют на своей клеточной поверхности несколько типов функциональных GluR, как и некоторые другие иммунные клетки. Кроме того, глутамат сам по себе активирует нормальные Т-клетки человека, и индуцирует / повышает ключевые функции Т-клеток, в том числе: адгезию Т-клеток, хемотаксическую миграцию, секрецию цитокинов, экспрессию генов и многое другое. Глутамат также оказывает сильное действие на Т-клетки, активируемые антигеном / митогеном / цитокином. Более того, Т-клетки могут даже производить и высвобождать глутамат и воздействовать на другие клетки и самих себя через свой собственный глутамат 

Рассеянный склероз и аутоиммунный энцефаломиелит 

При рассеянном склерозе (MS)  и аутоиммунном энцефаломиелите (EAE)  наблюдаются избыточные уровни глутамата и разные аномалии в ферментах, расщепляющих глутамат, переносчиках глутамата, рецепторах глутамата и передаче сигналов глутамата.

1. Экспрессия специфического GluR на клеточной поверхности: AMPA GluR3 повышается в Т-клетках пациентов с рассеянным склерозом  во время рецидива и при активной болезни,
2. Глутамат и AMPA (селективный агонист глутамата / AMPA iGluR) усиливают хемотаксическую миграцию Т-клеток пациентов с MS,
3. Глутамат усиливает пролиферацию Т-клеток пациентов с рассеянным склерозом  в ответ на миелиновые белки: MBP и MOG,
4. Т-клетки пациентов с MS ненормально реагируют на глутамат,
5. Значительно более высокие значения пролиферации в ответ на глутамат были обнаружены у пациентов с MS, оцененных во время рецидива, и у пациентов с гадолинием (Gd) + увеличивающими очагами поражения на МРТ. Кроме того, глутамат, высвобождаемый аутореактивными Т-клетками, вызывает эксайтотоксическую клеточную гибель нейронов. Взятые вместе, данные, накопленные к настоящему времени, указывают на то, что аномальные уровни глутамата и передача сигналов в нервной системе, прямая активация Т-клеток глутаматом и высвобождение глутамата Т-клетками могут вносить вклад в патогенез рассяенного склероза.

Это может быть верно и для других неврологических заболеваний.

Пагубная активация аутоиммунных Т-клеток глутаматом при РС может привести к:

1. Цитотоксичности в ЦНС: опосредованное Т-клетками уничтожение нейронов и глиальных клеток, что впоследствии приведет к увеличению внеклеточных уровней глутамата, и при этом усиливается эксайтотоксичность, опосредованная избытком глутамата,
2. высвобождение провоспалительных цитокинов, например TNFα и IFNγ, которые усиливают нейровоспаление.

Наконец, если избыток глутамата, аномальная нейронная передача сигналов, активация Т-клеток, вызванная глутаматом, и высвобождение глутамата Т-клетками действительно играют ключевую роль в патогенезе рассяенного склероза, то дополнительные терапевтические эффекты включают антагонисты GluR, хотя они могут иметь различные побочные эффекты.

Удаление глутамата из мозга 

Особенно привлекательной терапевтической стратегией является новый и совершенно другой терапевтический подход к минимизации избытка глутамата и эксайтотоксичности под названием «поглощение глутамата из мозга в кровь», разработанный для снижения избыточного уровня глутамата в ЦНС путем «откачки его» из мозга в кровь. Удаление глутамата достигается за счет снижения уровня глутамата в крови путем внутривенной инъекции фермента крови глутаматоксалоацетаттрансаминазы (GOT). Технология поглощения глутамата, которая все еще является экспериментальной, проверена на данный момент для других патологий головного мозга, но еще не протестирована на рассеянный склероз  или EAE, может быть полезна и для MS, поскольку она может уменьшить как вредные эффекты избытка глутамата на нервные клетки, так и и активация аутоиммунных Т-клеток глутаматом в головном мозге

Антагонисты и энхансеры рецепторов глутамата 

Некоторые антагонисты GluR блокируют ЕАЕ. Энхансер mGluR4 защищает от EAE через регуляторные Т-клетки (Tregs), тогда как дефицит mGluR4 усугубляет EAE. Защитный эффект mGluR4 на EAE требует тестирования энхансеров GluR4 у пациентов с рассеянным склерозом. 

Препараты, влияющие на глутамат 

Пероральные терапевтические средства для лечения рассеянного склероза, а именно финголимод, диметилфумарат и их соответствующие метаболиты, финголимод-фосфат и монометилфумарат, могут защищать нейроны от острого глутаматергического эксайтотоксического повреждения.

Кроме того, финголимод снижает опосредованную глутаматом внутрикортикальную возбудимость при ремиттирующем рассеянном склерозе. Глатирамера ацетат-КОПАКСОН®, иммуномодулятор для лечения рассеянного склероза, устраняет вызванные TNF-α изменения стимулирующих постсинаптических токов, опосредованных глутаматом в полосатом теле, у мышей с EAE.