Многоликий литий

Литий в гематологии    

Литий был в центре гематологических исследований в 80-х годах прошлого века, но окончательного его применения в гематологии пока нет. Сегодня в литературе можно встретить доказательства того, что литий увеличивает гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF)  и усиливает его эффекты. При трансплантации костного мозга также может быть полезна мобилизация гемопоэтических стволовых клеток с помощью лития. 

Литий в трансплантологии

Трансплантация  гемопоэтических стволовых клеток (HSC) - одно из немногих реальных средств лечения, доступных гематологическим пациентам, и ее применение постоянно расширяется, начиная от регенерации миокарда, инсульта и печени после ишемии. В настоящее время HSC обычно собирают после стимуляции G-CSF.

Литий в психиатрии    

Одновалентный катион лития (в хлоридной (LiCl) и карбонатной (Li 2 CO 3 ) формах) по-прежнему является золотым стандартом среди методов лечения биполярного расстройства даже спустя 50 лет после его внедрения в общую клиническую практику. «Литиевая добавка»  к антидепрессантам при униполярной депрессии также безопасна, эффективна и распространена.

Фармакокинетика лития 

Ионы лития быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, а пики лития в плазме достигаются через 2–4 часа после его приема . Распределение лития в организме приблизительно соответствует распределению всей воды, но его прохождение через гематоэнцефалический барьер происходит медленно, и при уравновешивании уровень лития в спинномозговой жидкости достигает лишь примерно половины концентрации в плазме. Период полувыведения лития составляет в среднем 20–24 часа.

Период полураспада у гериатрических пациентов и пациентов с нарушением функции почек увеличивается ( 36 и 40–50 часах соответственно). Литий выводится в основном с мочой, менее 1% выводится с калом. Литий фильтруется клубочками, причем,  80% отфильтрованного лития реабсорбируется в канальцах, вероятно, по тому же механизму, который отвечает за реабсорбцию натрия. Почечный клиренс лития пропорционален его концентрации в плазме. Около 50% разовой дозы лития выводится за 24 часа. Редкое  потребление соли, приводящее к низкой концентрации натрия в канальцах, увеличивает реабсорбцию лития и может привести к задержке или интоксикации.

Почечный клиренс лития при обычных обстоятельствах у одного и того же человека заметно постоянен, но снижается с возрастом и падает при снижении потребления натрия. Доза, необходимая для поддержания заданной концентрации лития в сыворотке, зависит от способности почек выводить литий. Однако почечная экскреция лития может сильно различаться у разных людей, и поэтому дозировка лития должна подбираться индивидуально. В клинических отчетах отмечалось, что содержание лития в сыворотке может повышаться в среднем на 0,2–0,4 ммоль / л после приема 300 и 0,3–0, 6 ммоль / л после приема 600 мг карбоната лития.

Механизмы действия лития 

Киназа-3 β гликоген-синтазы (GSK-3β) является известной первичной мишенью для лития. Хотя обычно утверждается, что GSK-3β начинает ингибироваться в более высоком диапазоне (приближаясь к 2 мМ), этот общий комментарий относится только к прямому ингибированию активности самого фермента GSK-3β

На уровне нейронов, литий уменьшает возбуждающую (дофамин и глутамат), но усиливает ингибирующую (GABA) нейротрансмиссию. Эти эффекты подкрепляются сложными нейротрансмиттерными системами, которые стремятся достичь гомеостаза путем компенсаторных изменений. Например, на внутриклеточном и молекулярном уровне литий нацелен на системы вторичных мессенджеров, которые дополнительно модулируют нейротрансмиссию.

Влияние лития на пути аденилциклазы и фосфоинозитида, а также протеинкиназу С, может подавлять чрезмерную возбуждающую нейротрансмиссию. В дополнение к этим предполагаемым механизмам  известно , что нейропротекторные эффекты лития являются ключевыми для его терапевтического действия. Литий снижает окислительный стресс, возникающий при  эпизодах мании и депрессии, активирует  защитные белки, такие как нейротрофический фактор мозга и др., и уменьшает апоптотические процессы за счет ингибирования гликогенсинтазинкиназы 3 и аутофагии. 

Карбонат лития способен снижать уровни цАМФ полиморфно-ядерных нейтрофилов и восстанавливать нормальную хемотаксическую реакцию у пациентов  с длительной историей рецидивов кожных инфекций.  Сообщалось  о нормальной случайной миграции, хемотаксисе, фагоцитозе и бактерицидной способности нейтрофилов у пациентов, получавших карбонат лития (уровни в плазме 0,7–1,7 мМ). Кроме того , введение лития in vivo может исправить хемотаксические дефекты.

Введение лития, по-видимому, наиболее эффективно у пациентов с нейтропенией, у которых может быть выявлено снижение продукции гранулоцитарного колиноестимулирующего фактора (G-CSF).  

Токсичность лития 

Литиевая токсичность обычно проявляется незаметно. Возможен широкий спектр признаков и симптомов, но наиболее распространенными являются тремор и диарея. На фоне лечения литием в крови часто повышается уровень тиреотропного гормона.При длительной терапии литием возможен гипотиреоз.  Гипотиреоз может развиваться, в частности, в первые годы лечения литием, у женщин среднего возраста и при наличии аутоиммунного заболевания  щитовидной железы. Интересно, что относительно низкая доза лития (750 мг в день) является безопасным и эффективным альтернативным средством контроля тиреотоксикоза у пациентов, которые не переносят тионамиды или не реагируют на них.

Тератогенные эффекты лития 

Несмотря на более чем 50 лет использования, остается нерешенным вопрос, является ли тератогенный эффект на фоне терапии лития небольшим или значительным. Основные эффекты, связанные с литием, - это пороки развития сердца и увеличение массы тела при рождении. Исследования на животных с использованием лития в дозах, сопоставимых с терапевтическими уровнями в сыворотке крови человека, не выявили каких-либо отклонений. Однако более высокие дозы вызывают анэнцефалию , экзэнцефалия, скелетные и черепно-лицевые дефекты, а также аномалии развития кровеносных сосудов

Влияние лития на клетки крови 

Эритроциты

Не сообщалось, что на количество эритроцитов влияет литий. 

Лейкоциты

Наиболее последовательные изменения при приеме препаратов лития , документированные в литературе, были связаны с увеличением количества лейкоцитов.

В 1978 году Stein et al. впервые показали, что литий-индуцированный гранулоцитоз был не просто перераспределением гранулоцитов, которые ограничены или находятся в запасах костного мозга, подтверждая гипотезу увеличения продукции гранулоцитов . Повышенные уровни эластазы нейтрофилов человека в плазме также зафиксированы  во время терапии литием. 

В культуре мышей Dexter in vitro литий стимулирует CFU-S и гранулопоэз in vitro, индуцируя продукцию GM-CSF в радиоустойчивых прикрепившихся стромальных клетках . Фактически, литий увеличивает продукцию спинномозговой жидкости мононуклеарными клетками человека  периферической кровью и костным мозгом, действуя через фагоциты.

В течение первых нескольких недель у пациентов принимавших литий наблюдается значительное увеличение количества лейкоцитов , которое сохраняется  на протяжении всего курса лечения.  Значимой корреляции между уровнем лития в плазме и лейкоцитозом не выявлялось.  Однако, наблюдалась корреляция между дозой лития и лейкоцитозом.  По мнению некторых авторов ,  лейкоцитоз не всегда часто встречается у пациентов, длительно принимающих терапию препаратами лития.

Нейтрофилы

Гематологические эффекты нейтрофилии и увеличения циркулирующих CD34 + клеток костного во время терапии литием  мозга известны давно . Литий защищает HSC после воздействия противоопухолевых препаратов и / или радиации в дозах, обычно используемых при лечении злокачественных заболеваний.  После литиевой терапии в течение 3–4 недель количество нейтрофилов увеличивается  в среднем на 88% , одновременно наблюдается значительное увеличение их клеток CD34 + . Обнаружилась значительная корреляция между увеличением количества нейтрофилов и увеличением количества CD34 +.клеток . Таким образом, терапию литием можно использовать для мобилизации CD34 + клеток периферической крови при трансплантации костного мозга.

Основным действием лития in vivo является усиление продукции гуморального стимулятора гранулопоэза. Литий, по-видимому, оказывает по крайней мере два различных действия на кроветворение: он усиливает продукцию G-CSF и непосредственно стимулирует пролиферацию плюрипотенциальных стволовых клеток

Литий ингибирует функцию GSK-3, тем самым косвенно увеличивая привлекательный градиент CXCL12 в направлении гипоксической трофической ниши костного мозга, где могут скапливаться  HSC. Это отражается в увеличении функции трофической ниши костного мозга: периферической нейтрофилии, увеличении количества тромбоцитов и увеличении числа CD34 +

В отличие от G-CSF, литий вводится перорально и стоит намного дешевле. Долгосрочное употребление лития правдо сопряжено с риском развития заболеваний щитовидной железы и довольно редко нарушением почечной функции, но эти побочные эффекты не наблюдаются при краткосрочном лечении. Литий практически не представляет опасности для нормальных доноров стволовых клеток периферической крови.  Что касается предполагаемого вредного воздействия лития на опухоли в аутологичных условиях, комбинированное лечение винбластином (VB), блеомицином и литием мышей с меланомой оказалось более эффективным, чем одна химиотерапия.

Однако , литий не увеличивает количество нейтрофилов у всех пациентов, причем, здесь  следует обратить внимание на возможность маскировки других дискразий крови. Литий ингибирует миелопероксидазу; следовательно, нейтрофилы, образующиеся в ответ на литий, могут быть не такими эффективными в борьбе с инфекцией, как те, которые вырабатываются в обычном режиме функционирования костного мозга (Flanagan and Dunk, 2008 ). Некоторые авторы полагают, что литий неэффективен при лечении шизофрении , но некоторые врачи  используют литий для облегчения инициации клозапина при наличии нейтропении

Эозинофилы и базофилы

Количество эозинофилов и базофилов, как правило, не затрагивается  литием, сообщалось о легкой эозинофилии, вызванной препаратами лития

Моноциты

Литий оказывает некоторое воздействие на моноциты в концентрациях, намного превышающих те, которые используются для лечения психиатрических пациентов. Моноциты пациентов с биполярным расстройством показали умеренное затруднение их дифференцировки в полностью активные дендритные клетки , проявляя слабую остаточную экспрессию маркера моноцитов CD14 и относительно низкую активность в отношении стимуляции аутологичных Т-клеток. Лечение литием устранило этот легкий дефект, и полученные из моноцитов дендритные клетки пролеченных пациентов с биполярным расстройством показали признаки активации (т. е. повышенную активность для стимуляции аутологичных Т-клеток и более высокую экспрессию DC-специфического маркера CD1a). . Этот активированный фенотип контрастировал с подавленным фенотипом дендритных клеток  моноцитов, подвергнутых воздействию лития in vitro (10 мМ) во время культивирования . Замечено, что карбонат лития вызывает увеличение количества моноцитарных и гранулоцитарных клеточных линий в жидкой культуре.

В то же время , моноциты пациентов с раком солидного органа показали значительное увеличение созревания моноцитов-макрофагов по сравнению с базовыми значениями после 14 дней лечения карбонатом лития и вернулись к базовым значениям через 14 дней после отмены.

Лимфоциты

Повышение количества лейкоцитов связано в первую очередь с увеличением количества циркулирующих гранулоцитов. Однако , в литературе сообщалось, что количество лимфоцитов либо остается неизменным (без изменения абсолютного количества лимфоцитов или абсолютного числа Т- и В-клеток) либо относительно или абсолютно уменьшается.

Сегодня также известно, что литий, как известно, влияет на несколько аспектов функции лимфоцитов in vitro, включая образование E-розетки, митоген-индуцированное включение тимидина и обращение подавления цАМФ-опосредованных бляшкообразующих клеток (PFC) .  Культура митоген-стимулированных лимфоцитов лука в присутствии лития значительно увеличивает продукцию IgG при концентрациях 10 -3 -10 -2.мМ.

Повышенный синтез IgG и IgM был обнаружен в культурах с одним литием в концентрациях 1–10 мМ ( уровни в пределах терапевтического диапазона). Соответственно, значительно большее количество спонтанных IgM PFC  обнаруживается в периферической крови пациентов, получавших терапию карбонатом лития. На самом деле избыточная инфекция или снижение титров антител после вакцинации систематически не наблюдаются у пациентов с биполярным расстройством.

Тромбоциты

С 80-х годов прошлого века известно, что литий увеличивает мегакариоцитопоэз и тромбопоэз. Однако, влияние лития на количество циркулирующих тромбоцитов неоднозначно, некоторые авторы отмечали отсутствие изменений, а другие демонстрировали мягкий защитный эффект лития на количество тромбоцитов у пациентов, получавших химиотерапию  .  В то же время , отмечалось  значительное увеличение количества тромбоцитов у пациентов с психическими расстройствами, получавших литий .

Взаимодействия лития с другими препаратами 

Сочетания лития с нестероидными противовоспалительными средствами треубет особого контроля и внимания!