Тромбоциты при депрессии

Тромбоциты и нейроны 

Несмотря на свое, казалось бы четко определенное место, структуру и функцию, тромбоциты и нервные клетки удивительно похожи друг на друга, что указывает на потенциальный путь перекрестной коммуникации между системной средой организма и мозгом.

Тромбоциты имитируют стабильную синаптическую структуру между нейронами, то есть там, где они взаимодействуют друг с другом.     Тромбоциты можно даже считать «нейрональными клетками», а взаимодействие между тромбоцитами и Т-клетками представляет новый «нейроиммунологический» синапс на периферии. Точно так же тромбоциты могут выступать в качестве мессенджеров, передавая сигналы между периферической средой и клетками мозга

Тромбоциты и депрессия 

Связь между тромбоцитами и депрессией была хорошо исследована как с помощью эпидемиологических, так и - реже - с помощью статистических генетических подходов. В некоторых исследованиях сообщалось о повышенной активации тромбоцитов у людей с депрессией по сравнению со здоровыми людьми. Musselman et al. наблюдали повышенную исходную активацию тромбоцитов и реактивность у пациентов с большим депрессивным расстройством  о чем свидетельствует повышенная экспрессия тромбоцитов αIIbβ3 и Р-селектина, в то время как Пинто и его коллеги продемонстрировали нарушение передачи сигналов L-аргинин-оксид азота в тромбоциты депрессивных по сравнению со здоровыми людьми.

Morel-Kopp et al. сообщили о прямой связи БДР с более высоким количеством CD62. - и CD63-положительные тромбоциты и возбудимость, которые были ослаблены 6-месячным лечением антидепрессантами, в соответствии с предыдущими данными о секреции тромбоцитов в ответ на связывание коллагена

Гранулы

Межклеточные отсеки для хранения в нейронах, которые содержат нейропептиды, нейрогормоны и нейротрансмиттеры, сравнимы с гранулами тромбоцитов, включая использование сходных механизмов трансфера везикул.  

Плотные гранулы тромбоцитов напоминают небольшие синаптические везикулы , а  плотное ядро нейронов по содержанию серотонина и аденозинтрифосфата приближается к содержанию серотонина в тромбоцитах, помимо других особенностей, причем,  крупные везикулы с плотным ядром нейронов сопоставимы с α-гранулами тромбоцитов. Оба места для хранения несут большое разнообразие биоактивных пептидов, и процессы стимуляции специфической секреции наблюдаются, как в нейронах , так и тромбоцитах. Это указывает на то, что строгая регуляция селективного экзоцитоза является консервативным механизмом в обоих типах клеток.

Экзоцитоз 

Экзоцитоз тромбоцитов и нейронов вызван увеличением внутренней концентрации кальция, что приводит к быстрой активации секреторного механизма.  Вместе с нейронами тромбоциты разделяют сложный молекулярный механизм, который регулирует перемещение гранул , контролируя кальций-зависимую реакцию высвобождения накопленных агонистов после стимуляции активации в тромбоцитах и высвобождение нейротрансмиттера после потенциала действия в нейронах .

Более того, механизм, благодаря которому внутренние везикулы сливаются с плазматической мембраной, является высоко консервативным, происходящим через специфические стыковочные молекулы, такие как SNAREs, VAMPs и синтаксины.

Богатая тромбоцитами плазма оказывает прямое стимулирующее воздействие на чистую популяцию выделенных из проточной цитометрии клеток нейральных предшественников, полученных из  извилины гиппокампа in vitro. Мыши, у которых истощены тромбоциты, не показывают ожидаемого увеличения, вызванного физической нагрузкой в пролиферации нервных клеток-предшественников in vivo. Таким образом,  связь между тромбоцитарными и нервными стволовыми клетками является важным регуляторным механизмом в клетках мозга, хотя точные молекулярные механизмы, лежащие в основе этой коммуникации, до сих пор неясны. ( Leiter O. Et.al., 2016 )

Нейротрансмиттеры и др 

Тромбоциты включают в себя  несколько нейротрансмиттеров, которые необходимы для межклеточной коммуникации между клетками мозга: γ-аминомасляную кислоту, глутамат, серотонин, адреналин, дофамин и гистамин и также кальций, аденозин-5'-дифосфат (ADP) и аденозин-5'-трифосфат (АТP).  Это говорит о том, что тромбоциты могут отправлять и получать сигналы от и к нервной системе и могут выступать в качестве важного реле между мозгом и периферическими органами.

Тромбоциты и нейроны также разделяют ряд белков, которые включают транспортеры  и рецепторы серотонина , а также некоторые маркеры, первоначально известные как нейрон-специфичные, такие как рилин, белок-предшественник амилоида (APP) и нейротрофический фактор мозга ( BDNF).

Генетические истоки 

Несколько исследований выявили связь (эпи) генетической изменчивости генов, кодирующих некоторые из ключевых игроков в этиологии депрессии, как с расстройствами настроения, так и с тромбо-воспалительными состояниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания.

Эти исследования были вдохновлены функциональной ролью, которую общие белки нейронов и тромбоцитов играют в самих тромбоцитах. Во многих случаях эти гены кодируют общие белки нейронов и тромбоцитов, включая серотонинергический путь, каннабиноидный рецептор 1 и BDNF. Хотя (эпи) генетические исследования, идентифицирующие новые гены с плейотропными эффектами как на тромбоциты, так и на нейроны в контексте депрессии, отсутствуют, появляется все больше функциональных доказательств, связывающих некоторые из этих белков как с депрессией, так и с тромбовоспалительным действием.

BDNF

BDNF - это секреторный белок, регулирующий развитие и функцию нервных цепей , экспрессирующийся как в центральной, так и в периферической нервной системе . Несмотря на то, что они также экспрессируются в ряде периферических тканей и типов клеток, тромбоциты являются основным источником и клеткой-хранилищем периферического BDNF, составляя 90% от общего количества BDNF в крови.

В соответствии с этими данными, количество тромбоцитов (Plt), по-видимому, является фактором, который больше всего связан с концентрацией BDNF в сыворотке. BDNF экспрессируется и хранится в α-гранулах мегакариоцитов человека вместе с фактором 4 тромбоцитов (PF4) и высвобождается тромбоцитами в месте повреждения во время агрегации тромбоцитов , влияя на тромбоз . Этот процесс происходит за счет активации протеазно-активируемого рецептора 1 (PAR1) во время стимуляции тромбином. Интересно, что BDNF, хранящийся в тромбоцитах, происходит не только из мегакариоцитов, но также из клеток головного мозга и других органов, которые, следовательно, могут модулировать уровни BDNF в кровотоке.

Измененные уровни BDNF были обнаружены у пациентов с депрессией и сопутствующими ей заболеваниями . Гранулы тромбоцитов, содержащие BDNF, были уменьшены при большом депрессивном расстройстве  . Более того, хотя около половины содержания тромбоцитов BDNF высвобождается при активации тромбоцитов, некоторые данные свидетельствуют о том, что у пациентов с депрессией высвобождение BDNF, по-видимому, не зависит от реактивности тромбоцитов. 

BDNF вероятно, наиболее изученный из этих белков , поскольку один из его специфических вариантов (Val66Met, от G до A, rs6265), как сообщалось, влияет на предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям, ассоциированным с депрессией. 

Серотонин

Обнаруженный в 1935 году итальянским фармакологом Витторио Эрспамером ( Vittorio Erspamer) серотонин ( 5-HT ) представляет собой нейромедиатор моноаминов, участвующий во многих нейропсихологических процессах , включая патогенез большого депрессивного расстройства ( рекуррентной депрессии ). Из-за роли серотонина в тромбоцитах родилась идея использовать тромбоциты в качестве экспериментальной системы для нейронов, исходя из наблюдения за его специфическим захватом тромбоцитами, а также из механизмов его высвобождения и фармакологической регуляции у животных.

Несколько исследований впоследствии подтвердили, что тромбоциты являются адекватной моделью хранения и высвобождения серотонина из серотонинергических нейронов как в физиологических, так и в патологических условиях. Тромбоциты являются основным резервуаром серотонина в кровотоке , напоминающим его везикулярное хранилище в нейронах.  Серотонин забирается из циркулирующей крови через транспортер серотонина (SERT или SLC6A4) и далеесеротонин накапливается в плотных гранулах через везикулярный транспортер моноаминов 2 (VMAT2 или SLC18A2), откуда он может высвобождаться после стимуляции тромбоцитов , чтобы принимать участие в активации тромбоцитов и острой воспалительной реакции.

Тромбоциты экспрессируют рецепторы серотонина 2A (5-HT2A) и 3A (5-HT3A): связывание серотонина тромбоцитами активирует PLCβ, что приводит к высвобождению внутриклеточного Ca 2+, который стабилизирует активацию тромбоцитов. Таким образом, аутокринная передача сигналов серотонина способствует активации интегрина тромбоцитов αIIb / β3 и увеличению поверхностной экспрессии P-селектина. Было обнаружено важное сходство между характеристиками рецептора 5-HT2A  или структурой SERT в коре головного мозга и тромбоцитах.

Эти сходства привели к небольшому количеству исследований тромбоцитов у пациентов с депрессией с другими сопутствующими заболеваниями или без них, в основном сосредоточенных на метаболизме серотонина. Пациенты с депрессией показали повышенную регуляцию рецептора 5-HT, снижение связывания переносчика серотонина и снижение скорости захвата 5-HT. Повышенная плотность рецептора 5-HT2A была обнаружена в тромбоцитах жертв суицида в депрессии. У пациентов с депрессией SERT показало снижение количества сайтов связывания серотонина и снижение максимальной скорости SERT тромбоцитов. Было обнаружено, что транспорт серотонина SERT усиливается у пациентов с депрессией и он был идентифицирован как основная фармакологическая мишень селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые предотвращают захват серотонина тромбоцитами. 

Совсем недавно модуляция врожденного и адаптивного иммунитета серотонином тромбоцитов была задействована в регуляции воспаления . Последнее также подтверждается данными о том, что рецепторы 5-HT экспрессируются на многих воспалительных клетках, помимо тромбоцитов . 5-HT тромбоцитов способен регулировать экспрессию как Р-, так и Е-селектина на эндотелиальных клетках мышей, тем самым влияя на важные воспалительные процессы, такие как скатывание и адгезия нейтрофилов

Рилин 

Рилин - нейрональный белок, регулирующий развитие мозга, синаптическую пластичность и формирование памяти. Он экспрессируется не только в центральной нервной системе, но и в ряде периферических органов и в крови. С одной стороны, рилин способен вызывать воспаление сосудов за счет адгезии лейкоцитов к эндотелию, тем самым способствуя развитию атеросклероза. С другой стороны, он стимулирует выработку тромбина и образование фибриновых сгустков, что приводит к свертыванию крови. Рилин также может активно высвобождаться после активации тромбоцитов, тем самым вызывая активацию Akt, Erk, Syk и 1-фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-фосфодиэстеразы гамма-2 (PLCγ2) через его контакт с гликопротеином Ib (GPIb), APP и ApoER2. рецептор. Он также поддерживает связывание тромбоцитов с коллагеном и гликопротеином VI (GPVI) -зависимую активацию RAC1, фосфорилирование PLCγ2, активацию и агрегацию тромбоцитов и является положительным регулятором распространения тромбоцитов по фибриногену. 

Пептид Aβ

Гиперпродукция пептида Aβ является общим признаком как болезни Альцгеймера, так и хронических заболеваний центральной нервной системы, включая депрессию . В то же время пептиды Aβ являются сильно провоспалительными, проапоптотическими и проатерогенными молекулами, при этом Ab1-40 обильно экспрессируется в эндотелиальных клетках , гладкомышечных клетках сосудов , макрофагах , моноцитах и ​​тромбоцитах .

Пептиды Aβ представляют собой протеолитические фрагменты интегрального мембранного белка АРР . Ген APP продуцирует 3 основных варианта сплайсинга, причем APP770 специфически экспрессируется в мегакариоцитах и ​​тромбоцитах. В тромбоцитах АРР хранится в α-гранулах, откуда он высвобождается при активации тромбоцитов. С одной стороны, высвободившийся АРР способен участвовать в гемостазе, влияя на коагуляцию, тромбоз и кровотечение.

С другой стороны, амилоидные пептиды Aβ могут запускать активацию, адгезию и агрегацию тромбоцитов через ряд различных путей:

• они могут взаимодействовать с CD36 и GP1bα и активировать пути MAPK / COX1 p38, что приводит к высвобождению тромбоксана A2 (TxA2);
• они могут связываться с интегрином αIIbβ3 и запускать высвобождение АДФ, они способны связывать рецептор тромбина PAR1 и стимулировать образование и высвобождение Ras / Raf, PI3K, P38MAPK, cPLA2 и TxA2;
• они могут действовать как лиганд для рецептора активации тромбоцитов GPV;
• они могут вызывать изменение формы тромбоцитов и высвобождение гранул за счет активации малой GTPазы RhoA и фосфорилирования киназы легкой цепи миозина, что приводит к реорганизации цитоскелета;
• они могут индуцировать активацию протеинкиназы C (PKC) и фосфорилирование тирозина через NOX-зависимый путь.

Есть свидетельства того, что амилоидогенный путь также регулируется на посттранскрипционном уровне рядом miRNA тромбоцитов, включая те, которые регулируют фибриноген, β-сайт, расщепляющий фермент 1 APP (BACE1) и экспрессию APP .

Немногочисленные исследования, проведенные как на тромбоцитах человека, так и на мышах, показали, что лечение антитромбоцитарными препаратами , такое как клопидогрель и аспирин, может препятствовать образованию и функционированию пептида APP / Aβ в тромбоцитах и ​​/ или нейронах.