Влияние нейролептиков на печень

Как влияют на печень классические и атипичные нейролептики? Типичные и атипичные нейролептики влияют на различные гены и биологические функции печени. Фенотиазины оказывают сильное влияние на экспрессию генов в печени, что может привести к токсичности для печени. Типичные нейролептики воздействуют на гены, связанные с ядерным белком, реакциями на стресс и фосфорилирование, тогда как атипичные нейролептики воздействуют на гены, связанные с аппаратом гольджи / эндоплазматическим ретикулумом и транспортом цитоплазмы. Сравнение типичных нейролептиков и атипичных нейролептиков выявляет гены, связанные с метаболизмом липидов и функцией митохондрий.

Анализ отдельных нейролептиков выявляет набор генов, которые дифференцированно регулируются, в частности фенотиазинами, в печени больных шизофренией. Хорошо известно, что атипичные антипсихотики усиливают функциональную активность печени, однако, классические нейролептики в большей степени повреждают последнюю. 

Обнаружено 20 генов, общих в плане влияния на них  классических и атипичных антипсихотиков. Эти гены включают ферменты, такие как трансглутаминаза 2 (TGM2), никотинамид-N-метилтрансфераза (NNMT) и инозитол (мио) -1 (или 4) -монофосфатаза 2 (IMPA2). Следовательно, эти ферменты могут участвовать в общих метаболических путях, на которые влияют как типичные, так и атипичные классы нейролептиков  в печени пациентов с шизофренией. Интересно, что одним из основных побочных эффектов атипичных антипсихотиков  является увеличение веса, и дисфункция гена CEBPA может способствовать этому побочному эффекту.

Токсичность 

Фенотиазины (хлорпромазин, флуфеназин и тиоридазин) с аналогичной химической структурой оказывают сильное влияние на экспрессию генов, что может способствовать токсичности для печени, экстрапирамидным побочным эффектам и даже повреждению хромосомной ДНК.  При этом экспрессия C-реактивного белка (CRP) -  маркера воспаления, резко увеличивалась фенотиазинами. Это также свидетельствует о том, что фенотиазины влияют на иммунную систему и могут вызывать окислительный стресс в периферических тканях. Было показано, что типичный нейролептик -хлорпромазин ( аминазин ) увеличивает чувствительность к инсулину в печени за счет ослабления сигнальных путей инсулина и лептина . 

Изоферменты печени CYP450 

Атипичный антипсихотик - клозапин вызывает метаболический синдром, подавляя изоферменты цитохрома P450 (CYP450) и вызывая накопление жирных кислот в печени . Однако некоторые классические нейролептики , включая хлорпромазин и галоперидол, также могут снижать активность изоферментов CYP450 в печени Отметим, что метаболические изменения, приводящие к окислительному стрессу в печени пациентов с шизофренией, на самом деле могут быть связаны с самим процессом болезни. 

Влияние на митохондрии клеток печени 

Типичные и атипичные антипсихотики  оказывают различное действие на функцию митохондрий в печени , и эти различия могут обеспечивать возможную связь с экстрапирамидными симптомами, наблюдаемыми у пациентов, принимающих типичные нейролептики . Типичный нейролептик, -  тиоридазин, также взаимодействует с внутренней мембраной митохондрий, приобретая антиоксидантную активность в отношении процессов, потенциально влияющих на апоптоз.