Влияние рисполепта на иммунитет и костный мозг

Нейролептики имеют сложную фармакологию, противодействуя мириадам рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), включая дофамин D2, серотонин 5HT2, альфа-адренергические, гистаминергические и мускариновые рецепторы. Считается, что антипсихотическая эффективность связана, прежде всего, с центральным антагонизмом рецепторов дофамина D2 и 5HT2c

Чем они опасны?

Атипичные нейролептики связаны с серьезными побочными эффектами , включая ожирение, дислипидемия, сахарный диабет, повышенный риск переломов и потерю костной массы. 

Не по назначению

Употребление антипсихотических препаратов не по назначению в домах престарелых достигает 37% пациентов (с деменцией и без нее). Лечение рисперидоном (RIS)  нарушает регуляцию иммунной системы в 85% (78% хронически; 7% временно) случаев , что приводит к ослаблению защиты от инфекции, в частности , мочевыводящих путей и органов дыхания. Аналогично , назначение рисперидона детям и подросткам нарушают иммунные реакции во время коклюша, кори, гриппа А и гепатита В, способствуя этим заболеваниям.

Можно предсказать, что снижение уровней цитокинов во время лечения рисперидоном нарушит ответы на подавляющее большинство инфекционных заболеваний у иммунокомпетентных людей и может еще больше усугубить функцию у лиц с ослабленным иммунитетом.

Влияние рисперидона на костный мозг   

Рисперидон ( RIS)  и его активный метаболит палиперидон ( PAL), распределяются в костном мозге, оказывая  прямое действие на гематопоэтическую систему через антагонизм GPCR. Концентрации RIS и PAL в компартменте костного мозга выше, чем наблюдаемые в плазме, и превышают Kd для связывания с GPCR, на которые, как известно, нацелены эти препараты, включая дофаминергические и серотинергические рецепторы. Изменения в воспалительных реакциях могут быть обусловлены изменениями в дофаминергический и серотонинергической передаче сигналов через различные механизмы , и поэтому антагонизм этих рецепторов делает предсказуемым уровень модуляции процесса воспаления.

Дофамин присутствует в компартменте костного мозга , а  RIS оказывает прямое влияние на дифференцировку остеокластов, демонстрируя, что костный мозг является фармакологически релевантным компартментом для действия RIS. Учитывая экспрессию некоторых рецепторов-мишеней в системе кроветворения и взаимодействие между дофаминергической и серотонинергической передачей сигналов и воспалением, концентрации фармакологически активных лекарств в костном мозге, вероятно, значительны.

Гистопатологические изменения в костном мозге очевидны уже после 5 дней воздействия препарата, что подтверждает мнение о том, что RIS действует на клетки, которые прямо или косвенно регулируют созревание миелоидных клеток. Несмотря на то , что  нейтропения является известным побочным эффектом клозапина , она  все чаще рассматривается как осложнение других атипичных нейролептиков. 

Данные о миелоидной дисплазии и некроптозе в костном мозге после воздействия RIS  обеспечивают механизм наблюдаемого эффекта у пациентов. 

Влияние на иммунную систему 

Гистопатологические изменения, наблюдаемые в тимусе и селезенке после 5 дней лечения RIS, указывают на системные воздействия на дистальные лимфоидные органы. Клинические исходы атрофии тимуса включают нарушение иммунной регуляции и снижение иммунологической функции . На иммунные функции, связанные с созреванием / дифференцировкой Т-клеток, наибольшее влияние оказывает лечение RIS (хронические эффекты), что убедительно свидетельствует о том, что нарушение регуляции передачи сигналов цитокинов во время лечения RIS является механизмом наблюдаемой патологии тимуса.

Преждевременное старение 

Изменения видны в тимусе (  стеатоз, гиалиновые окрашивания) и соответствуют тем , которые наблюдаются при естественных инволюции тимуса и атрофии вследствие старения ; однако эти изменения были ускорены у животных, получавших рисперидон.